Täpset haiguse tekkepõhjust ei teata.

Mitte-Hodgkini lümfoom võib tekkida mistahes lümfisõlmes ning igas lümfisüsteemi elundis (nt. põrna-, mao- või soolestiku lümfikoes).

Kuna lümfirakud võivad lümfisoonte ja verevoolu kaudu liikuda kõikidesse kehaosadesse, saavad ka ebanormaalsed lümfirakud levida üle kogu organismi.

Kuigi osa mitte-Hodgkini lümfoomidest on paiksed, võivad mõned olla levinud keha eri osadesse juba diagnoosimise ajal.